渥美 達也 (北海道大学大学院医学研究院　免疫・代謝内科学教室)
桑名 正隆 (日本医科大学大学院医学研究科 アレルギー膠原病内科学分野)
藤本 学 (筑波大学医学医療系　皮膚科学)

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藤本 学 (筑波大学医学医療系　皮膚科学)

桑名 正隆 (日本医科大学大学院医学研究科 アレルギー膠原病内科学分野)

閉会後、ささやかながら情報交換会の場をもうけさせていただきます（17:40-18:40）

　多発性筋炎/皮膚筋炎（筋炎）は，自己の筋組織に対する免疫応答の異常により筋炎が生じ，患者の日常生活動作に支障をきたす疾患である．筋炎患者の予後を規定する主要な因子は，筋外病変としての間質性肺病変（ILD）や心筋障害，悪性腫瘍の併発，治療に関連した感染症である．特に，ILDの併発は，筋炎患者で比較的頻繁に認められるため，ILDに対する適切なマネジメントを把握しておくことは重要である．
　筋炎患者に併発するILD（myositis-ILD）の臨床像は，個々の患者で多様性があり，免疫抑制療法の治療反応性や予後は異なる．そのため，個々の患者において，予後予測を行い，myositis-ILDに対する治療レジメンを設計する必要がある．予後不良因子として，高齢発症，急性/亜急性ILD，無筋症性皮膚筋炎，抗MDA5抗体陽性，ILD診断時の低酸素血症，%FVC 低下，CRP, 血清フェリチン，赤沈，KL-6の高値が，これまで報告されている．しかし，これらの予後不良因子の解析結果は，各研究報告によって異なる．より大規模なコホートのデーターベースを用いて，より信頼性の高いmyositis-ILDにおける予後不良因子を明らかにするため，2011年にJAMIコホート（Multicentre Retrospective Cohort of Japanese Patients with Myositis-associated ILD）が，本邦にて設立された．JAMIコホートには499例のmyositis-ILDが登録され，全例で抗ARS抗体と抗MDA5抗体の測定を行い，年齢，性別，筋炎病型，呼吸機能，HRCT肺画像所見，CRP，フェリチン，KL-6，SP-Dなどのバイオマーカー，治療内容，治療アウトカムの臨床情報を包括的に収集した．
　JAMIコホートデータベースを用いて同定された呼吸不全死と関連する有意な因子は，抗MDA5抗体陽性［Hazard ratio（HR）7.5, 95% Confidence interval（CI）2.8-20.2］，60歳以上［HR 4.3, 95%CI 2.4-7.5］，CRP 1.0 mg/dL以上［HR 2.6, 95%CI 1.4-4.8］，SpO₂ 95%未満［HR 2.0, 95%CI 1.2-3.4］であった．なかでも，抗MDA5抗体が最も予後不良と密接に関連していた．また，バイオマーカーから見た予後不良因子の解析では，抗MDA5抗体陽性以外に，CRP ≥ 1.0 mg/dL，フェリチン ≥ 500 ng/mL，KL-6 ≥ 1000 U/mLが予後不良因子として同定された．
　本シンポジウムでは，抗MDA5抗体陽性ILD症例を中心に，予後不良因子に基づいた治療レジメンの層別化の可能性につき述べていく．

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　水疱性類天疱瘡（Bullous pemphigoid，BP）は，本邦における自己免疫性水疱症のなかで最も発症頻度が高く，高齢者に好発する疾患である．全身の皮膚に搔痒の強い浮腫性紅斑と緊満性水疱が多発し，免疫抑制剤の全身投与を要する症例が多く合併症等で死に至る症例も稀でない．BPでは，皮膚基底膜構成分子であるBP180（XVII型コラーゲン）とBP230を標的とする自己抗体が生じるが，表皮基底細胞のII型膜貫通コラーゲンであるBP180に対する自己抗体が，水疱形成に重要と予想されている．興味深いことに，80～90％のBP患者IgGクラス自己抗体は，BP180分子（180kD）細胞膜近傍の限定された細胞外領域（NC16a 領域，推定分子量：9kD）を特異的に標的とし，血清中の抗BP180 NC16a自己抗体量は病勢と相関する症例が多い．従ってBP180 NC16aを標的とする自己抗体の測定は，診断だけでなく治療モニタリングにも有用であり，現在，“抗BP180 NC16a抗体検査” として保険収載され広く臨床応用されている．一方，BPでは，NC16a以外の領域を標的とする自己抗体も存在し，抗BP180 NC16a抗体検査が陰性の患者にもしばしば遭遇する．そこで発表者らは，全長のBP180タンパクを用いると “抗BP180 NC16a抗体（－）BP” の自己抗体同定に有用ではないかと考えた．巨大な膜タンパク（三量体を形成すると540kDとなる）をリコンビナントタンパクとして発現・精製することは困難であったが，近年，NativeなBP180タンパク組み換えタンパクの作製に成功し “全長BP180 ELISA法” を樹立した．その結果，当初の予想通り “全長BP180 ELISA法” は，“抗BP180 NC16a抗体（－）BP” の診断に有用であった．一方，全く予想していなかったこととして，“全長BP180 ELISA法” が，近年報告数が著増している “糖尿病治療薬であるDPP-4阻害薬内服中に発症したBP（DPP-4i-BP）” の自己抗体の同定に極めて有用であることが判明した．これは，DPP-4i-BPの自己抗体はNC16a領域外のBP180を標的とする症例が多いためである．今回，“全長BP180 ELISA法” で明らかとなったBPの病態と今後の展望等について紹介したい．

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　In systemic lupus erythematosus (SLE) a wide range of different autoantibodies have been described over the years but only a small proportion of these have been clearly related to pathogenesis of clinical effects. These include anti-Ro, anti-nucleosome, and especially antibodies to double stranded DNA (anti-dsDNA). The evidence for pathogenicity of these antibodies comes from clinical studies linking their presence and titre to tissue damage and disease activity, from study of biopsy specimens and from work in mouse models.
　Understanding the role played by autoantibodies in the pathogenesis of SLE can alter disease management in two ways. Firstly, the autoantibody profile can help us to decide how to treat individual patients. Thus, a steep rise in anti-dsDNA level, together with the clinical picture could suggest an incipient flare and lead to an increase in the dose of corticosteroid or immunosuppressant. In a patient with anti-Ro antibodies there is increased risk of neonatal lupus so fetal heart monitoring in pregnancy is important. Secondly, biologic agents, including rituximab and belimumab, target B lymphocytes and treat SLE partially through reducing levels of pathogenic autoantibodies.
　Antiphospholipid syndrome (APS) is an important cause of recurrent thrombosis and pregnancy loss and is one of only two autoimmune rheumatic diseases that is defined by the presence of specific antibodies. These antiphospholipid antibodies (aPL) are measured using three assays; the anticardiolipin and anti-beta-2-glycoprotein I ELISA tests and the lupus anticoagulant assay. Patients who are positive in all three assays or who have high titres of IgG antibodies are at particularly high risk of developing thrombosis. Therefore measuring these antibodies can help clinicians to decide which patients would benefit from anticoagulation.
　The evidence that aPL are pathogenic comes from clinical studies linking aPL levels to risk of thrombosis and from mouse studies in which passive transfer of human aPL causes thrombosis or miscarriage. The same mouse models can be used to test the efficacy of potential new therapeutic agents to block aPL-induced thrombosis in patients with APS. This is important because corticosteroids and immunosuppressants are not effective therapies for APS and the only evidence-based treatment is long-term anticoagulation. For example peptide therapies targeted at either Domain V or Domain I of beta-2-glycoprotein I have been tested for efficacy in preventing thrombosis caused by aPL.

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