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第23回「自己抗体と自己免疫」シンポジウム

感染と自己免疫  Infection and autoimmunity

第23回「自己抗体と自己免疫」シンポジウムは終了いたしました。
多数のご参加誠にありがとうございました。
お問い合わせ: koutaisympo@mbl.co.jp
開催日時 2016年2月13日(土)14:00〜19:10 (開場 13:30)
会場 丸ビルホール(丸ビル7階)(東京都千代田区丸の内2-4-1)
後援 株式会社 医学生物学研究所
入場 無料
お問い合わせ koutaisympo@mbl.co.jp
開催日:(2016.2.13 東京)
世話人

山本 一彦 (東京大学医学部 アレルギーリウマチ内科)
髙崎 芳成 (順天堂大学医学部 膠原病内科)
三森 経世 (京都大学 免疫・膠原病内科)
Jack D. Keene (Duke University Medical Center)

世話人

参加ご希望の方はFAX用紙にてお申し込みください。
→ パンフレット・FAX用紙のダウンロード(PDF:318 KB)

講演 (14:00 - 16:55)
  1. RNA regulons and RNP codes coordinating gene expression
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    座長髙崎 芳成
    (順天堂大学医学部 膠原病内科)
    演者 Jack D. Keene
    (Duke University Medical Center)


  2. B細胞におけるToll-like receptorと 全身性エリテマ
    トーデス
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    座長桑名 正隆
    (日本医科大学 アレルギー膠原病内科)
    演者仲野 総一郎
    (順天堂大学医学部 膠原病内科)


  3. コホート研究にみる歯周病と関節リウマチ
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  4. 座長藤本 学 (筑波大学医学医療系 皮膚科)
    演者橋本 求 (京都大学医学部附属病院 リウマチセンター)


  5. ヒトレトロウイルスHTLV-1感染と免疫疾患
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  6. 座長川合 眞一(東邦大学医学部 内科学講座膠原病学分野)
    演者渡邉 俊樹(東京大学大学院 新領域創成科学研究科)



特別講演(16:55 - 17:55)
The evolution of auto-antibody responses in arthritis, is there a role for microbes?
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座長Jack D. Keene (Duke University Medical Center)
演者René E.M. Toes (Leiden University Medical Centre)



・情報交換会 (18:10 - 19:10)

1. RNA regulons and RNP codes coordinating gene expression

Jack D. Keene
Department of Molecular Genetics & Microbiology, Duke University Medical Center, Durham, N.C. 27710 USA
 Gene expression in eukaryotic cells begins in the nucleus with transcription of RNAs that subsequently undergo processing, export, and eventual translation in the cytoplasm. RNA processing involves splicing, polyadenylation, capping and other modifications that determine their structure, stability, and export. Importantly, these post-transcriptional processes are coordinated in time and space by RNA-binding proteins (RBPs) that assemble into ribonucleoprotein complexes (RNPs). These RNPs can form RNA regulons that coordinate the functions of multiple functionally related messenger RNAs encoding proteins that form pathways or macromolecular complexes. Thus, the final steps in gene expression involving RNA regulation govern the coordination of all genes.
 RNA regulons have been traced back more than 500 million years, and the RBPs are highly conserved in metazoan stem cells from sponge to human. Unexpectedly, transcription factors are far less conserved in evolution than RBPs. The origins and evolutionary selection of RNA regulons are important because the mRNA targets of RNA regulons were “rewired” over evolutionary time. In cellular time, RNA targets of RBPs can change as well based on factors that are poorly understood. The example of RBP targeting in T cell immune activation will be discussed. Specific RNP codes have evolved to manage the coordinated functions of RNA regulons and efforts are underway to discern these codes; and to investigate the combinations of RBPs that bind to RNA binding sites that determine the coherence of post-transcriptional gene expression. This is a probabilistic problem because RNA regulons are dynamic during cell growth, differentiation and evolution.

2. B細胞におけるToll-like receptor と全身性エリテマトーデス

仲野 総一郎
順天堂大学医学部 膠原病内科
 全身性エリテマトーデス(SLE)は異常なpolyclonal B cell activationが引き起こされ,その病態形成に自己のDNAあるいはRNAに対する自己抗体が関与する自己免疫疾患である.
 近年の研究で自然免疫と自己免疫疾患との関連性が示唆されてきている.この自然免疫の認識分子であるToll-like receptor (TLR)のうち,細胞内局在をするTLR7やTLR9はRNAやDNAなどの核酸成分をリガンドとし,B細胞の分化促進や形質細胞様樹状細胞を通じた1型インターフェロンなどの炎症性サイトカイン産生に関与しており,全身性エリテマトーデスの病態への関与も強く疑われている.
 Lupus-proneマウスにおけるTLR9の欠損は,抗Sm抗体や抗dsDNA抗体などの自己抗体の産生を変化させる(Christensenら 2005年 JEM)ことが知られている.しかし,腎症などの病態について,過去の報告では悪化と改善の両方の結果が出ており一定した見解には至っていない.
 我々はヒトSLEにおけるTLR9について,自己抗体産生の関連に着目しin vitroで解析を行った.SLE患者のB細胞をCpG刺激したところ,抗dsDNA抗体の産生増加が認められ,ヒトSLEでもTLR9は病態への影響を及ぼすことがわかった.
 詳細な分子機序の解明が必要であるが,核酸認識をする細胞内TLRの制御はSLEの治療ターゲットとなりうるのか,自験データと現在までの文献をもとに報告する.

3. コホート研究にみる歯周病と関節リウマチ

橋本 求
京都大学医学部附属病院 リウマチセンター
 歯周病は,30歳以上の成人の約80%が罹患している慢性疾患で,口腔内のみならず,虚血性心疾患など全身の様々な疾患に影響を与えている.歯周病と関節リウマチ(RA)との間に疫学的相関があることは昔から報告されてきた.近年,代表的な歯周病菌Porphyromonas gingivalis(Pg菌)が,現在知られている中で唯一のシトルリン化酵素を産生する細菌であることが報告された.そのため,歯周病の罹患がRAに特異的な抗シトルリン化蛋白抗体(抗CCP抗体)の誘導を介して,RA発症にかかわるとの仮説が提唱され,注目を浴びている.
 しかし,歯周病とRAとの相関は,双方向的であり,歯周病がRAに影響を及ぼすのみならず,RAが歯周病の罹患に影響を及ぼす可能性がある.すなわち,すでに完成したRAを対象とした場合,RA治療薬剤による免疫抑制や,関節痛のため歯磨き動作が不十分になるなどの理由で,歯周病の罹患が増える可能性がある.そのため,歯周病とRA発症との間の因果関係をしめすためには,未だRAを発症していない患者を対象とし,厳密にデザインされたコホート研究が必要である.
 我々は,京都大学医学部附属病院リウマチセンターKURAMAコホートにおいて,未治療・未診断で受診した72名の関節痛患者の歯周病を評価し,その後のRA発症を追跡調査した.その結果,初診時に歯周病を有する患者は歯周病を有さない患者に比較して,その後RAと診断されメトトレキサート治療を導入されるリスクが約2.7倍高かった1).また,滋賀県長浜市在住の約1万人の健常人を対象とした「ながはまコホート」において,歯周病の罹患と抗CCP抗体やリウマトイド因子(RF)との相関を検討した.その結果,RAを発症していない9554名の健常人の約1.7%に抗CCP抗体の産生がみられたが,年齢や喫煙などと調整しても,歯周病の臨床評価と抗CCP抗体の有無や抗体価との間に有意な相関が認められた2).一方,RFと歯周病の臨床指標との間には有意な相関がみられなかった.これらの結果は,歯周病とRA発症との間に因果関係が存在する可能性を示唆する結果である.今後,「ながはまコホート」に登録された健常人が,RAを発症するか追跡調査することにより,歯周病とRA発症にかかわるエビデンスが得られる可能性がある.
 本講演では,歯周病とRAに関するコホート研究を紹介し,歯周病とRAとのかかわりについて考察したい.
<参考文献>
1. Hashimoto M, et al. Periodontitis and Porphyromonas gingivalis in preclinical stage of arthritis patients. PLOS ONE 2015; 10(4): e0122121.
2. Terao C, et al. Significant association of periodontal disease with anti-citrullinated peptide antibody in a Japanese healthy population -the Nagahama study. Journal of Autoimmunity 2015; S0896-8411(15)00040-2.

4. ヒトレトロウイルスHTLV-1感染と免疫疾患

渡邉 俊樹
東京大学大学院 新領域創成科学研究科
 HTLV-1は成人T細胞白血病(ATL)の原因ウイルスとしてよく知られている.このウイルスは他に,慢性の神経疾患であるHAM/TSP,目の炎症である「HTLV-1ぶどう膜炎」の原因であることが知られている.カリブ海地方では,これらに加えて,「感染性皮膚炎」がHTLV-1によって発症する疾患として広く認知されている.我が国においては,とりわけ,母乳を介したHTLV-1感染の後,50年以上の臨床的潜伏期間の後に発症するATLが注目されて,その発症機構や治療法の研究が精力的に進められている.HTLV-1は主にTリンパ球に感染してウイルス遺伝子発現が起こるため,ウイルス遺伝子産物によるTリンパ球の機能的な変化が,腫瘍化において基盤となる異常であると考えられている.発症機構の研究は,ウイルス学および腫瘍学の立場から精力的に取り組まれているが,全体像に関しては未だに明確でない.
 一方,ウイルス感染Tリンパ球が,ウイルス遺伝子TaxおよびHBZの作用により,活性化Tリンパ球に似た表現系を示すことが知られており,このような異常が,免疫疾患の発症につながるのではないかという仮説の元で,多くの研究がなされてきている.
結論から先に述べると,現時点で,HTLV-1感染が病因論的に関わっていることが広く認められている免疫疾患は無いと言って良いであろう.しかし,HAM/TSPやHTLV-1ぶどう膜炎は,感染Tリンパ球が眼を含む中枢神経系で血管外へ浸潤し,炎症性サイトカインの過剰発現によって組織障害を引き起こすことが,病態の本体と考えられている.従って,これらはHTLV-1感染によって引き起こされる広義の免疫疾患と捉えることも可能である.一方,実験動物の系で提唱されて注目された関節炎に関しては,臨床的にはほぼ否定されていると考えられる.他に,シェーグレン症候群との関連が精力的に解析されている.他に,筋肉炎なども可能性が報告されているが,承認されているとは言い難い.
 一方,ウイルスキャリアにおいては,上述のように,個体内のHTLV-1感染リンパ球が明らかに異常な振る舞いをすることが知られているので,病因論的に免疫疾患に関与する可能性は,今後とも注意深い解析が必要であると考えられる.一方,HTLV-1感染がTリンパ球の異常を介して,既存の免疫疾患の病態を修飾し,予後や治療反応性に影響する可能性が考えられる.この点に関しては,現在研究が進んでいるので,その現状報告を試みる.

<SPECIAL PRESENTATION>
The evolution of auto-antibody responses in arthritis, is there a role for microbes?

René E.M. Toes
Leiden University Medical Centre
 Rheumatoid arthritis (RA) is a common complex disease characterized by chronic inflammation which results in joint destruction and significant disability in those affected. According to the World Health Organisation, within 10 years on onset, at least 50% of patients in western countries are unable to sustain a full-time job bringing about detrimental consequences to patients as well as exorbitant societal costs. The cause of RA remains unknown. Human genetic studies have provided valuable insight with over 100 genetic risk factors identified to date. Genetic variants at the human leucocyte antigen (HLA) locus remains the most prominent genetic risk factor. Smoking is the best known environmental factor to date. Microbial triggers have also long been postulated in RA although specific microbes involved in disease pathogenesis remain to be identified.
 The majority of RA patients (60-70%) harbors autoantibodies, including Rheumatoid factors (RF) and autoantibodies against citrullinated self-antigens, commonly termed anti-citrullinated protein antibodies (ACPA). ACPA represent highly disease-specific biomarkers of important diagnostic and prognostic value, with ACPA-positive patients being at risk for rapidly progressive, destructive and systemic disease. The strongest genetic risk factors for RA, the so-called HLA-shared epitope alleles, associate only with ACPA-positive-disease, indicating that ACPA define a specific disease entity within the complex group of symptoms clinically defined as RA. Current concepts of RA pathogenesis hold that a sequence of events leads to the development of ACPA-positive disease. Environmental factors coinciding with individual genetic susceptibility are thought to cause an initial break of tolerance leading to the generation of ACPA. In most patients, this early event generates a polyclonal yet limited, mostly low-level autoantibody response that can be present for many years in the absence of clinical symptoms. Upon a putative second trigger, the ACPA epitope recognition repertoire broadens, more isotypes are being used, and ACPA serum levels rise. This is followed by precipitation of disease. The nature of this second trigger is presently unknown. However, it is becoming clear that the initial break of tolerance underlying the ACPA-response as well as different other autoimmune responses present in RA occurs long before disease onset, with a maturation of these responses shortly before the manifestation of clinical symptoms. Thus, the second event that initiates the broadening of the auto-immune response, in particular the citrulline-specific immune response, could mark a crucial moment upon which the auto-immune response becomes self-perpetuating and, potentially, irreversible.
 In the presentation, I will review the evolution of the ACPA-response, its relation to the HLA-system, as well as to the moment where the auto-immune response goes “uncontrolled”. Likewise, the possible contribution of microbes, the involvement of microbe-directed T cells in the HLA–RA association and a molecular basis for the contribution of protective/predisposing HLA allele will be discussed.